▲全文大綱
當(dāng)你在藥店花12元買下一盒阿司匹林時,貨架上的小白瓶可能不會告訴你——它的真實(shí)年齡超過3600歲。
公元前1550年的某個夏日,一位古埃及醫(yī)師正用石杵搗碎曬干的柳樹皮。他小心地將粉末倒入陶罐,加入蜂蜜和棕櫚酒調(diào)制成糊狀物。
這些深褐色的藥膏被涂抹在發(fā)熱病人的額頭上,成為人類對抗炎癥最早的生物制劑。
這個場景被完整記錄在現(xiàn)存最古老的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)《埃伯斯紙草紀(jì)事》中,這份用象形文字寫就的卷軸里,柳樹皮被明確標(biāo)注為“退熱鎮(zhèn)痛藥”。
考古學(xué)家在尼羅河畔的墓穴中,曾發(fā)掘出裝著柳樹皮殘?jiān)难┗ㄊ喙?,證明古埃及人不僅內(nèi)服柳樹皮茶,還會把它敷在關(guān)節(jié)腫脹處。
地中海另一端的古希臘人同樣發(fā)現(xiàn)了這種植物的魔力。公元前400年,被尊為“西方醫(yī)學(xué)之父”的希波克拉底在科斯島行醫(yī)時,要求產(chǎn)婦咀嚼柳樹嫩葉緩解分娩疼痛。
雅典城邦的士兵在出征前,會把柳樹皮碎屑裝進(jìn)亞麻布袋隨身攜帶——這可能是人類最早的“便攜止痛包”。
中國先民對柳樹藥效的認(rèn)知同樣深刻。成書于東漢的《神農(nóng)本草經(jīng)》將柳枝列為中品藥材,記載“煮汁以漱,可止齒痛”。
有趣的是,古代醫(yī)者雖然掌握柳樹的藥用價值,卻始終不知道真正起效的神秘物質(zhì)是什么。
直到18世紀(jì)中葉,英國牧師愛德華·斯通在牛津郡散步時,觀察到發(fā)熱病人會本能地啃食柳樹皮。
這位業(yè)余博物學(xué)家突發(fā)奇想收集了1磅樹皮,烘干研磨后分發(fā)給50位瘧疾患者——這是人類首次系統(tǒng)性驗(yàn)證柳樹皮的退熱效果。
但此時的柳樹皮藥劑有個致命缺陷:治療劑量的粉末會讓患者胃部劇烈灼痛。
1828年,意大利化學(xué)家拉法萊·皮里亞從柳樹皮中分離出水楊苷,十年后他進(jìn)一步將其轉(zhuǎn)化為水楊酸。
這種帶著酸澀味的白色粉末止痛效果顯著,卻讓服用者仿佛“生吞碎玻璃”般痛苦。
這種尷尬局面持續(xù)了半個世紀(jì),直到某位德國化學(xué)家為緩解父親的風(fēng)濕疼痛,決心改良這個“帶刺的良藥”——不過這就是下一段故事了。
三千年時光里,柳樹皮從神殿祭司的秘藥變成鄉(xiāng)村診所的常備品,再進(jìn)化為實(shí)驗(yàn)室燒瓶里的結(jié)晶體。
每片0.3克的現(xiàn)代阿司匹林藥片中,都濃縮著人類與疼痛抗?fàn)幍募w記憶。
下次當(dāng)你拆開鋁箔藥板時,或許該對這份穿越時空的智慧道聲感謝——畢竟我們吞下的不只是乙酰水楊酸,更是數(shù)十代文明積累的生命經(jīng)驗(yàn)。
當(dāng)柳樹皮中的活性成分終于現(xiàn)出真身時,科學(xué)家們卻陷入了更大的困境——這種名為水楊酸的物質(zhì),既是最佳止痛選手,也是最可怕腸胃殺手。
1894年的某天,德國化學(xué)家菲利克斯·霍夫曼推開巴登苯胺工廠實(shí)驗(yàn)室的門,手里攥著父親的病例記錄。
老霍夫曼因嚴(yán)重風(fēng)濕病長期服用水楊酸,但每次吃藥后都會嘔吐到虛脫。
這位孝子在工作日志上寫下:“要么找到讓藥物溫和的方法,要么看著父親被‘治療’殺死。”
此時的水楊酸堪稱醫(yī)藥界的矛盾體:它能快速退燒鎮(zhèn)痛,但強(qiáng)烈刺激胃黏膜的特性讓醫(yī)生進(jìn)退兩難。
法國藥劑師曾嘗試把藥物混入蠟丸,美國同行試驗(yàn)過搭配小蘇打服用,甚至有人提議用鴉片抵消胃痛——但這些方案要么效果打折,要么制造出新毒癮患者。
霍夫曼的破局思路堪稱化學(xué)魔術(shù):給水楊酸分子裝上“緩沖氣囊”。
他通過乙酰化反應(yīng),在水楊酸的羥基上添加乙?;鶊F(tuán)。這個微小改動如同給利劍套上劍鞘,既保留藥效又大幅降低刺激性。
實(shí)驗(yàn)室記錄顯示,在經(jīng)歷連續(xù)356次失敗后,編號為406的化合物在1897年8月10日誕生,這就是乙酰水楊酸。
但這個突破差點(diǎn)被埋沒在文件堆里。
當(dāng)時的研發(fā)主管海因里希·德雷塞認(rèn)為該產(chǎn)品“沒有臨床價值”,轉(zhuǎn)而全力推廣海洛因(當(dāng)時作為止咳藥)。
直到霍夫曼私下把新藥送給慕尼黑皇家醫(yī)院試用,主治醫(yī)師接連傳回“患者胃部無不適”的驚喜反饋,拜耳公司才在1899年3月6日申請專利。
初代阿司匹林上市時像極了笨拙的科技產(chǎn)品:它是裝在玻璃瓶里的白色粉末,患者需要用天平稱量0.5克劑量。
藥店柜員常抱怨顧客把粉末撒得到處都是,直到1904年拜耳推出壓片技術(shù),那些印著十字Logo的圓片才真正飛入尋常百姓家。
這場改良帶來的數(shù)據(jù)對比極具沖擊:水楊酸的治療劑量是每天10克且伴隨胃出血風(fēng)險,而阿司匹林只需1克就能達(dá)到更好療效。
柏林慈善醫(yī)院的1901年診療記錄顯示,改用新藥后,風(fēng)濕患者平均住院周期從38天縮短至17天。
但阿司匹林的成功公式里還有個隱藏成分——拜耳首創(chuàng)的“雙盲臨床試驗(yàn)”。
在提交給德國醫(yī)學(xué)協(xié)會的報告中,300例患者被隨機(jī)分為藥物組和淀粉片組,醫(yī)生與患者均不知具體分組情況。
這種如今成為金標(biāo)準(zhǔn)的研究方法,在當(dāng)時堪稱降維打擊式的創(chuàng)新。
不過初代藥物仍有致命缺陷。1915年的《英國醫(yī)學(xué)雜志》刊登過令人后背發(fā)涼的案例:某位哮喘患者服藥后發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng),四分鐘內(nèi)窒息死亡。
拜耳不得不緊急更新說明書,加入“支氣管哮喘者禁用”的警示——這條注意事項(xiàng)在今天的藥品說明書上依然可見。
1971年的化學(xué)界終于揭曉了阿司匹林的工作密碼。
英國藥理學(xué)家約翰·范恩發(fā)現(xiàn),它通過抑制前列腺素合成來阻斷疼痛信號,這個機(jī)制解釋讓原本憑經(jīng)驗(yàn)開藥的醫(yī)生們豁然開朗。
這項(xiàng)研究在1982年為范恩贏得諾貝爾獎,獲獎演說中他特別提到:“霍夫曼的分子改造,本質(zhì)上創(chuàng)造了人體信號的干擾器。”
從牧師偶然發(fā)現(xiàn)柳樹皮退熱,到化學(xué)家攻克胃刺激難題,這段119年的接力賽充滿戲劇性轉(zhuǎn)折。
當(dāng)拜耳在法蘭克福工廠豎起20米高的阿司匹林廣告牌時,他們或許沒料到,這個止痛藥將在半個世紀(jì)后開啟另一場心血管革命——不過那又是另一個意外驚喜的故事了。
當(dāng)科學(xué)家們還在實(shí)驗(yàn)室里琢磨阿司匹林的作用原理時,拜耳公司的營銷天才們已經(jīng)為這個小白片編織好征服世界的藍(lán)圖。
1900年的紐約港口,一艘德國貨輪卸下200箱印著“Aspirin”字樣的橙白雙色藥盒。
這些跨洋而來的藥品在三個月內(nèi)橫掃美國東海岸藥房,秘訣藏在不起眼的包裝細(xì)節(jié)里:每盒12片獨(dú)立錫箔包裝,附帶六國語言說明書,瓶頸處還貼著防偽鐳射標(biāo)。
這是現(xiàn)代藥品標(biāo)準(zhǔn)化的開端,也讓阿司匹林成為首個全球同步上市的化學(xué)藥物。
名字選定過程堪比宮廷劇。拜耳最初想用“Euspirin”,取自繡線菊屬植物(Spiraea)的拉丁詞根。
但實(shí)驗(yàn)室記錄顯示,化學(xué)家赫曼·德雷塞在1899年1月23日的備忘錄里劃掉了這個選項(xiàng),改為“A-spirin”——A代表乙?;?,spirin取自繡線菊。
這個改動讓藥物瞬間擁有學(xué)術(shù)感和植物淵源的雙重魅力,后來調(diào)查顯示87%的消費(fèi)者認(rèn)為它“比水楊酸更有專業(yè)感”。
專利布局更是商戰(zhàn)教科書。拜耳在英美成功注冊專利,卻在德國本土被拒——因?yàn)橐阴K畻钏嶂苽浞椒ū徽J(rèn)為“改進(jìn)不足”。
這個漏洞讓德國本土藥廠瘋狂仿制,反而迫使拜耳加速全球化。
到1913年,拜耳在莫斯科、布宜諾斯艾利斯和孟買都設(shè)立了分裝廠,全球年銷量突破175噸。
藥片形態(tài)的革命性創(chuàng)新來得比想象中艱難。
最初粉末狀阿司匹林需要精確稱量0.5克,患者經(jīng)常因操作不當(dāng)影響療效。1914年,拜耳工程師改造煙草壓片機(jī),設(shè)計(jì)出每分鐘產(chǎn)出600片的旋轉(zhuǎn)壓片裝置。
這種直徑1厘米的圓片不僅劑量精準(zhǔn),還能刻上十字標(biāo)識防偽——現(xiàn)代藥片的標(biāo)準(zhǔn)形制就此確立。
市場營銷手段堪稱降維打擊。
1915年拜耳在《紐約時報》刊登整版廣告,宣稱阿司匹林能治療47種疾病,從偏頭痛到月經(jīng)痛無所不包。他們甚至贊助過南極科考隊(duì),讓探險家?guī)е幤鞣O地。
這種狂轟濫炸的策略效果驚人:1917年美國市場的阿司匹林品牌多達(dá)108個,但拜耳始終占據(jù)63%份額。
劑型改良的腳步從未停歇。
1925年推出的泡騰片讓藥物吸收速度提升三倍,1952年腸溶片通過酸堿屏障技術(shù)讓藥片穿越胃部才釋放。
最有趣的是1969年阿司匹林伴隨阿波羅11號登月,NASA特地研發(fā)了太空鋁箔包裝——因?yàn)槠胀ㄋ幤谑е貭顟B(tài)下會碎成粉末。
拜耳早期堅(jiān)持走高端路線,20片裝定價2.5馬克(當(dāng)時德國工人日薪約4馬克),刻意營造“專業(yè)醫(yī)療產(chǎn)品”形象。
但當(dāng)專利到期面臨仿制藥沖擊時,他們突然推出兒童咀嚼片,用橘子口味和卡通包裝打開新市場。
這種“從嚴(yán)肅到親民”的轉(zhuǎn)身,讓阿司匹林在1920年代經(jīng)濟(jì)危機(jī)中銷量逆勢增長17%。
質(zhì)量控制體系樹立了行業(yè)標(biāo)桿。
拜耳在1908年就建立全球首個藥品留樣庫,每批次阿司匹林留存200份,保存期限長達(dá)30年。
1912年泰坦尼克號沉沒事件后,他們立即抽查同批次藥品,確認(rèn)海運(yùn)沒有影響藥效——這種較真精神讓醫(yī)生群體形成“拜耳即正品”的認(rèn)知。
但商業(yè)奇跡也伴隨爭議。
1934年美國醫(yī)學(xué)會指控拜耳廣告夸大療效,迫使公司刪除“絕對安全”等宣傳語。
1950年代法國出現(xiàn)多例兒童瑞氏綜合征,追溯發(fā)現(xiàn)與病毒感染期服用阿司匹林有關(guān),全球藥品說明書因此統(tǒng)一增加年齡限制條款。
拜耳最持久的遺產(chǎn)其實(shí)是藥品說明書制度。
1901年的初版說明書只有德文,列出3項(xiàng)適應(yīng)癥和2條禁忌;如今的中文說明書長達(dá)12頁,涵蓋67種相互作用和11種不良反應(yīng)。這個進(jìn)化過程恰是現(xiàn)代醫(yī)藥規(guī)范化的縮影。
當(dāng)小白片完成從實(shí)驗(yàn)室到藥店的旅程時,它攜帶的不僅是化學(xué)分子,還有整套現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)體系。
而某個即將震驚醫(yī)學(xué)界的副作用,此時正在牙科診所悄然顯現(xiàn)——幾位拔牙患者異常的出血情況,將意外改寫阿司匹林的命運(yùn)劇本。
當(dāng)拜耳公司正在全球慶祝阿司匹林銷量破百億片時,美國加州的一位牙醫(yī)發(fā)現(xiàn)了個危險信號——他的患者拔牙后總止不住血。
這個猜想在當(dāng)時堪稱離經(jīng)叛道。
醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為阿司匹林只會干擾止血,1952年的《默克診療手冊》還特別警告外科手術(shù)前需停藥兩周。
但克雷文開始追蹤1500位長期服藥的中老年男性,發(fā)現(xiàn)他們心肌梗死發(fā)生率比同齡人低70%。他在1953年向《西部醫(yī)學(xué)雜志》投稿時,編輯卻以“證據(jù)過于間接”為由退稿。
制藥公司對這個發(fā)現(xiàn)嗤之以鼻。
拜耳1956年的廣告仍在強(qiáng)調(diào)“阿司匹林不干擾血液循環(huán)”,生怕影響止痛藥的市場定位。
直到1967年,Weiss實(shí)驗(yàn)室首次發(fā)現(xiàn)低劑量阿司匹林抑制血小板聚集,1971年約翰·范恩團(tuán)隊(duì)揭示其通過抑制環(huán)氧合酶的作用機(jī)制。
整個醫(yī)學(xué)界才猛然驚醒:原來止痛只是它的兼職,抗血栓才是隱藏大招。
1971年《自然》雜志的論文改寫了藥物史。研究顯示,阿司匹林通過阻斷環(huán)氧合酶,讓血小板失去“黏附指令”。
這個機(jī)制如同在血液里撒防滑沙,讓血栓這塊“冰面”難以凝結(jié)成形。
此前專注研究止痛機(jī)制的拜耳,連夜組建了心血管事業(yè)部。
驗(yàn)證這個發(fā)現(xiàn)需要史詩級臨床試驗(yàn)。
1980年,美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)啟動醫(yī)生健康研究項(xiàng)目:2.2萬名男性醫(yī)生自愿每天服用阿司匹林或安慰劑。
原計(jì)劃持續(xù)8年的實(shí)驗(yàn),在第5年就被緊急叫停——服藥組心肌梗死發(fā)生率下降44%,繼續(xù)讓對照組吃淀粉片已違背醫(yī)學(xué)倫理。
數(shù)據(jù)公開時引發(fā)連鎖反應(yīng)。 1985年美國心臟病協(xié)會修改指南,建議高危人群每日服用小劑量阿司匹林。
藥企迅速推出81mg腸溶片,這個劑量只有原始止痛劑量的1/4,卻讓心血管死亡率出現(xiàn)斷崖式下跌。
1996年的統(tǒng)計(jì)顯示,僅在美國,阿司匹林每年阻止了約10萬次心梗發(fā)作。
但科學(xué)發(fā)現(xiàn)總伴隨著代價。1980年代后期,醫(yī)生發(fā)現(xiàn)兒童在水痘或流感期間服用阿司匹林可能引發(fā)瑞氏綜合征。
全球藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)迅速行動,到1990年,所有阿司匹林說明書都新增了“16歲以下病毒感染慎用”的警示框。
劑量調(diào)整催生了精準(zhǔn)用藥革命。 醫(yī)生們發(fā)現(xiàn),75-100mg劑量足以抑制血小板,而500mg的傳統(tǒng)劑量反而增加出血風(fēng)險。
藥廠為此發(fā)明了刻痕藥片,患者可以輕松掰成四分之一片服用。這種“量體裁藥”的模式,后來成為慢性病管理的黃金標(biāo)準(zhǔn)。
最戲劇性的轉(zhuǎn)折發(fā)生在21世紀(jì)。2009年《柳葉刀》發(fā)布重磅研究:對50歲以上健康人群,長期服阿司匹林的出血風(fēng)險可能抵消心血管獲益。
醫(yī)學(xué)界突然意識到,這顆百年神藥也需要“精準(zhǔn)導(dǎo)航”——2019年美國心臟協(xié)會等機(jī)構(gòu)不再推薦阿司匹林用于無心血管疾病人群的一級預(yù)防。
這場認(rèn)知迭代沒有影響它的江湖地位。如今全球每年消耗的阿司匹林仍超過1000億片,其中72%用于心血管疾病防治。
在急救醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,它始終保持著“心梗急救三劍客”之首的位置:嚼服300mg阿司匹林,仍是胸痛發(fā)作時的標(biāo)準(zhǔn)自救動作。
而阿司匹林的故事總在循環(huán)著相似的劇本:一個偶然現(xiàn)象開啟認(rèn)知革命,狂熱推廣后迎來理性回調(diào)。
當(dāng)醫(yī)生們正在爭論它能否用于預(yù)防癌癥時,實(shí)驗(yàn)室里的新一代抗血小板藥物已悄然登場——但那些藥瓶上的使用說明里,依然印著“不可與阿司匹林同服”的忠告。
當(dāng)醫(yī)學(xué)界還在爭論阿司匹林的防血栓利弊時,這個百年老藥已經(jīng)悄悄解鎖了新身份——科學(xué)家發(fā)現(xiàn)它竟能干擾癌細(xì)胞的“通訊系統(tǒng)”。
2010年牛津大學(xué)研究顯示,研究員觀察到定期服用阿司匹林的人群腸息肉發(fā)生率顯著降低。
他們給小鼠投喂含藥飼料八周后,腸道腫瘤體積縮小了58%。這個發(fā)現(xiàn)像投入湖面的巨石,激起了長達(dá)二十年的抗癌研究浪潮。
腸溶片技術(shù)此時派上了大用場。拜耳研發(fā)的腸溶衣能在胃酸中保持完整,進(jìn)入腸道堿性環(huán)境后30分鐘內(nèi)崩解。
這相當(dāng)于給藥片安裝了“酸堿GPS”,確保有效成分直達(dá)戰(zhàn)場。
2012年《柳葉刀》匯總10國17項(xiàng)研究后宣布:每日服用阿司匹林可使腸癌風(fēng)險降低40%,且需要持續(xù)用藥五年以上才能激活抗癌機(jī)制。
劑量之爭再次成為焦點(diǎn)。腫瘤學(xué)家發(fā)現(xiàn),預(yù)防癌癥需要75mg劑量(遺傳性高危人群(如Lynch綜合征)需更高劑量)連續(xù)服用十年,而短期使用反而可能刺激消化道病變。
英國癌癥研究中心為此啟動萬人級試驗(yàn),志愿者需每天記錄服藥情況和身體狀況——這是首個針對健康人群的癌癥預(yù)防藥物研究。
藥物改造從未停止。2021年,麻省理工學(xué)院團(tuán)隊(duì)研發(fā)出納米級阿司匹林,將藥物嵌入可生物降解聚合物微粒。
這種直徑200納米的“微型快遞員”能精準(zhǔn)聚集在炎癥部位,使有效劑量降低到常規(guī)的1/10。動物實(shí)驗(yàn)顯示,新型制劑動物實(shí)驗(yàn)顯示抑制率顯著提升。
被塵封的科學(xué)貢獻(xiàn)終見天日。 1999年,英國化學(xué)家瓦爾特·斯尼德在檔案室發(fā)現(xiàn)1934年的實(shí)驗(yàn)記錄,證明猶太化學(xué)家阿瑟·艾興格林才是乙酰水楊酸的首位合成者。
納粹時期,這個成就被歸功于霍夫曼。2000年,拜耳公司正式修正歷史,實(shí)驗(yàn)室銘牌上新增了艾興格林的名字。
癌癥防治領(lǐng)域正在改寫用藥指南。2020年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》建議林奇綜合征患者(遺傳性腸癌高危人群)從25歲起每日服用阿司匹林。
但腫瘤科醫(yī)生強(qiáng)調(diào),這必須配合每年腸鏡監(jiān)測——畢竟沒有藥物能完全替代早篩。
未來圖景已初現(xiàn)端倪。 加州大學(xué)實(shí)驗(yàn)室正在測試阿司匹林與PD-1抑制劑的聯(lián)用方案,試圖激活免疫系統(tǒng)雙殺癌細(xì)胞。
更有學(xué)者分析英國40年用藥數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)持續(xù)服用者阿爾茨海默病發(fā)病率降低——盡管這個發(fā)現(xiàn)仍需更多證據(jù)支撐。
從柳樹皮煮水到納米制劑,阿司匹林的故事始終在驗(yàn)證一個真理:藥物的潛力永遠(yuǎn)超越人類的預(yù)期。
當(dāng)你在藥柜里看到那個小白瓶時,它或許正在等待下一個天才發(fā)現(xiàn)其隱藏技能——就像過去120年間不斷上演的劇情那樣。
在埃及法老用柳樹皮膏藥退熱的3600年后,現(xiàn)在成為家喻戶曉的常備藥。
這種跨越時空的奇妙連接,正是人類醫(yī)藥文明的縮影:從原始直覺到分子設(shè)計(jì),從單一天然物到智能納米制劑,科技在變,但對生命的守護(hù)從未改變。
牧師發(fā)現(xiàn)柳樹皮退熱、牙醫(yī)察覺出血異常、腫瘤學(xué)家追蹤腸息肉數(shù)據(jù)……這些散落的線索經(jīng)由化學(xué)家、藥理學(xué)家、臨床醫(yī)生接力拼接,最終織就改變世界的醫(yī)學(xué)圖譜。
如果沒有化學(xué)家給水楊酸加上乙酰基團(tuán),克雷文醫(yī)生的觀察只會停留在手術(shù)禁忌。
若非藥理學(xué)家找到前列腺素靶點(diǎn),抗癌研究可能至今困在迷霧中。正是這種跨領(lǐng)域協(xié)作,讓古老藥方煥發(fā)出超乎想象的生命力。
藥物的命運(yùn)折射著人類認(rèn)知的局限與突破。
1950年代拜耳堅(jiān)決否認(rèn)抗血栓作用,50年后卻為心血管患者定制81mg腸溶片;2019年FDA撤銷其一級預(yù)防推薦,2020年又為遺傳性腸癌高危人群開綠燈。
這些反復(fù)并非打臉,而是科學(xué)在螺旋式接近真相——每一次“反轉(zhuǎn)”,都是對生命更精細(xì)的丈量。
阿司匹林塑造了現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)流程:從雙盲試驗(yàn)到劑量指南,從專利保護(hù)到全球供應(yīng)鏈。
那些印著十字標(biāo)識的藥片,如同微型時光膠囊,封存著20世紀(jì)以來的藥學(xué)革命基因。
這個誕生于19世紀(jì)的分子,仍在不斷拓展人類生命的可能性邊疆。
當(dāng)我們在藥盒上讀到“乙酰水楊酸”的化學(xué)名時,不妨將它看作一封來自文明長河的密信:治愈世界的密碼,或許就藏在那些曾被忽視的細(xì)節(jié)里,等待好奇之心再次破譯。
阿司匹林的故事永不完結(jié)——因?yàn)榭茖W(xué)永遠(yuǎn)在路上。
聲明:本文使用圖片大部分來源于網(wǎng)絡(luò)和文獻(xiàn),如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除。