過(guò)去的50年人類(lèi)對(duì)致癌機(jī)制的理解取得了非凡的進(jìn)展，這些機(jī)制被綜合成為癌癥的標(biāo)志。盡管有這個(gè)邏輯框架，我們對(duì)機(jī)體全身性表現(xiàn)的分子基礎(chǔ)和癌癥相關(guān)死亡的根本原因的理解仍然不完整。闡明腫瘤如何與遠(yuǎn)處器官相互作用以及多方面的環(huán)境和生理參數(shù)如何影響腫瘤及其宿主，對(duì)于預(yù)防和更有效地治療人類(lèi)癌癥的進(jìn)展至關(guān)重要。

 

今天，小編要和大家分享一篇2024年3月發(fā)表在Cell（影響因子：64.5）上的觀(guān)點(diǎn)性文章Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease。作者討論了癌癥作為一種全身性疾病的復(fù)雜性，包括腫瘤的發(fā)生和發(fā)展、腫瘤微環(huán)境和免疫宏觀(guān)環(huán)境、衰老、代謝和肥胖、癌癥惡病質(zhì)、晝夜節(jié)律、神經(jīng)系統(tǒng)相互作用、腫瘤相關(guān)血栓形成和微生物組。作者表明，納入人類(lèi)遺傳變異的模型系統(tǒng)對(duì)于破譯這些現(xiàn)象的機(jī)制基礎(chǔ)并闡明基因與環(huán)境的相互作用至關(guān)重要，提供分子腫瘤學(xué)的現(xiàn)代綜合，從而預(yù)防癌癥并改善患者的生活質(zhì)量和癌癥結(jié)果。

 

圖1. 癌癥的標(biāo)志

 

1.背景介紹

 

回顧50年前，當(dāng)《Cell》作為新期刊推出時(shí)，癌癥研究的格局發(fā)生了巨大變化。在此期間，利用簡(jiǎn)單的模型系統(tǒng)的還原論細(xì)胞生物學(xué)已成為科學(xué)發(fā)現(xiàn)的支柱，對(duì)細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵襲和免疫失調(diào)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生了重要的見(jiàn)解，從而在診斷方面取得了重大進(jìn)展和癌癥治療。盡管取得了這些進(jìn)展，癌癥仍然是全世界死亡的主要原因。

 

目前，關(guān)于癌癥生物學(xué)和遺傳學(xué)的理解正在爆炸式增長(zhǎng)，超過(guò)1,000個(gè)基因被識(shí)別出在腫瘤中發(fā)生改變，要么是通過(guò)反復(fù)突變而在遺傳上發(fā)生改變，要么是在表觀(guān)遺傳上發(fā)生改變，從而導(dǎo)致其調(diào)控和表達(dá)發(fā)生變化。這些知識(shí)往往集中于癌細(xì)胞本身及其局部微環(huán)境，使得新一代機(jī)制引導(dǎo)的治療藥物和治療方案成為可能，能使部分患者受益。但是，這些創(chuàng)新的治療策略很少對(duì)人類(lèi)癌癥譜系廣泛有益，而且由于腫瘤產(chǎn)生耐藥性的途徑有很多，能夠顯著延長(zhǎng)總體生存期的策略就更少了。

 

24年前，《Cell》在千禧年之初發(fā)表了一篇文章，認(rèn)為幾乎所有腫瘤都獲得了一組共同的性質(zhì)不同的功能能力，這些功能共同使癌細(xì)胞能夠廣泛增殖，同時(shí)形成不斷生長(zhǎng)并經(jīng)常擴(kuò)散的腫瘤。然而，這種癌癥生物學(xué)并沒(méi)有充分考慮進(jìn)化中的腫瘤與宿主遠(yuǎn)處器官之間更廣泛的相互作用，也沒(méi)有充分考慮宿主病理生理學(xué)、種系遺傳多樣性和環(huán)境暴露對(duì)癌癥發(fā)生和進(jìn)化的影響。不斷擴(kuò)大的（多組學(xué)）研究工具和完善的模型系統(tǒng)現(xiàn)在準(zhǔn)備將癌癥作為一種系統(tǒng)性疾病來(lái)解決，這是由于宿主基因組多樣性、偶然事件和人類(lèi)行為之間復(fù)雜的相互作用而導(dǎo)致的。

 

圖2. 癌癥生物學(xué)和癌癥醫(yī)學(xué)前沿的“復(fù)雜性”

 

簡(jiǎn)而言之，作者接下來(lái)從以下幾個(gè)方面總結(jié)了腫瘤作為系統(tǒng)性疾病的相關(guān)研究：

 

（1）多步腫瘤發(fā)生：癌癥通過(guò)基因組不穩(wěn)定性和基因突變以及組織炎癥的顯著表型特征來(lái)實(shí)現(xiàn)；

 

（2）腫瘤微環(huán)境TME：在 TME 中，細(xì)胞生態(tài)位提供了影響腫瘤行為、治療反應(yīng)和免疫監(jiān)視的獨(dú)特棲息地；

 

（3）免疫宏觀(guān)環(huán)境：在整個(gè)腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞和非免疫基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的旁分泌分子并釋放到心血管系統(tǒng)中，其作用超出了局部TME；

 

（4）衰老和癌癥：隨著年齡的增長(zhǎng)，慢性遺傳損傷的積累、表觀(guān)遺傳漂變、組織微環(huán)境的改變（包括衰老細(xì)胞的增加）以及適應(yīng)性和先天免疫的變化，加速了癌癥的發(fā)病率；

 

（5）新陳代謝、飲食和癌癥：代謝改變不僅僅是腫瘤發(fā)生的附帶結(jié)果，而且是腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的選擇性要求，是預(yù)防、檢測(cè)和治療癌癥的潛在靶點(diǎn)；

 

（6）晝夜節(jié)律和癌癥：幾乎所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在的基因編碼分子振蕩器（“生物鐘”）驅(qū)動(dòng)的基因表達(dá)和生理學(xué)的節(jié)律紊亂與癌癥發(fā)病率增加有關(guān)；

 

（7）神經(jīng)系統(tǒng)與癌癥：突觸和旁分泌神經(jīng)元活動(dòng)、癌癥固有的神經(jīng)特征，以及通過(guò)免疫系統(tǒng)失調(diào)、血管生成改變和更廣泛的全身效應(yīng)影響癌癥生物學(xué)和癌癥治療反應(yīng)；

 

（8）血栓炎癥與癌癥：血栓栓塞是由于血栓的病理形成而導(dǎo)致的血管阻塞。它是癌癥患者死亡的主要原因，并且與癌癥分期無(wú)法解釋的不良預(yù)后相關(guān)；

 

（9）微生物組和癌癥：越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道和其他組織微生物群對(duì)癌癥發(fā)病機(jī)制以及治療反應(yīng)的影響，以及對(duì)腫瘤內(nèi)微生物群的影響。

 

2.多步腫瘤發(fā)生

癌癥遺傳學(xué)告訴我們，特定調(diào)節(jié)基因（稱(chēng)為癌基因，其中RAS 基因是其原型）的突變是癌癥的重要驅(qū)動(dòng)因素。與腫瘤抑制基因的功能喪失突變相配合，這些互補(bǔ)的遺傳事件可以導(dǎo)致癌癥。

 

然而，“驅(qū)動(dòng)”癌基因的突變對(duì)于腫瘤發(fā)生可能是必要不充分的。早在20 世紀(jì) 40 年代，研究人員提出一些環(huán)境致癌物作為誘變劑和炎癥誘導(dǎo)劑（以煙草煙霧為代表）協(xié)同作用，從而突變引發(fā)和促進(jìn)癌癥。

 

最近的證據(jù)也表明，許多已知或可疑的引發(fā)致癌物本身似乎不會(huì)引起突變，而是可能通過(guò)刺激其他標(biāo)志（包括但不限于慢性炎癥）來(lái)發(fā)揮作用，從而喚醒并引發(fā)突變攜帶潛在致癌突變的細(xì)胞的克隆擴(kuò)增。

 

一個(gè)有意思的觀(guān)點(diǎn)是，雖然每種人類(lèi)癌癥的復(fù)雜性和獨(dú)特性是不可否認(rèn)的，但各種癌癥也存在顯著的共性。其中一些共性是普遍的——所有癌癥都涉及相同的細(xì)胞周期機(jī)制，并且?guī)缀跛邪┌Y都表現(xiàn)出p53 通路失活，以及 Myc 和 Ras/磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 通路的混雜激活。此外，有研究認(rèn)為，癌癥表型的主要決定因素不是其獨(dú)特的致癌突變，而是其起源的器官/組織。

 

圖3. 癌癥驅(qū)動(dòng)突變與環(huán)境或內(nèi)源性腫瘤促進(jìn)劑之間的相互作用對(duì)癌癥的影響

 

3.腫瘤微環(huán)境TME

 

上面討論的癌癥促進(jìn)劑誘導(dǎo)的炎癥和由此產(chǎn)生的多步驟腫瘤發(fā)生與復(fù)雜的多細(xì)胞TME及其相關(guān)的細(xì)胞外環(huán)境的階段特異性改變交織在一起，這些改變逐漸與癌細(xì)胞共同進(jìn)化。

 

TME中的細(xì)胞生態(tài)位由不同的細(xì)胞群組成，包括癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脈管系統(tǒng)、脂肪、神經(jīng)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分。每個(gè)生態(tài)位可能通過(guò)支持其內(nèi)癌細(xì)胞的特定特征，以不同的方式促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移。

 

在轉(zhuǎn)移定植的背景下，癌癥生態(tài)位的重要性尤其明顯，其中轉(zhuǎn)移細(xì)胞在種植新器官時(shí)必須重建支持性環(huán)境。值得注意的是，轉(zhuǎn)移可能在原發(fā)腫瘤切除數(shù)年后爆發(fā)，這一事實(shí)表明具有轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞可以以非增殖、休眠狀態(tài)駐留在遠(yuǎn)處器官中。然而，這些休眠生態(tài)位的特性以及它們?nèi)绾坞S時(shí)間變化以重新喚醒癌細(xì)胞仍然很大程度上未知。

 

目前，在表征TME內(nèi)的細(xì)胞生態(tài)位方面取得了重大技術(shù)進(jìn)步，揭示了它們的動(dòng)態(tài)和復(fù)雜本質(zhì)。先進(jìn)的成像技術(shù)、單細(xì)胞測(cè)序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、多重高分辨率成像技術(shù)和生態(tài)位標(biāo)記策略使研究人員能夠識(shí)別不同的細(xì)胞群并繪制它們?cè)谀[瘤內(nèi)的空間組織圖。通過(guò)識(shí)別對(duì)細(xì)胞生態(tài)位維持和腫瘤進(jìn)展至關(guān)重要的特定標(biāo)記物或信號(hào)通路，利用細(xì)胞生態(tài)位內(nèi)的脆弱性開(kāi)發(fā)有效的治療策略的具有巨大臨床潛力。

 

圖4. 腫瘤微觀(guān)和宏觀(guān)環(huán)境

 

4.免疫宏觀(guān)環(huán)境

 

腫瘤引起的免疫系統(tǒng)擾動(dòng)的影響超出了局部腫瘤免疫環(huán)境，涉及腫瘤發(fā)生過(guò)程中全身免疫景觀(guān)的顯著改變。在整個(gè)腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞和非免疫基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的旁分泌分子并釋放到心血管系統(tǒng)中，其作用超出了局部 TME。

 

已經(jīng)確定了在癌癥進(jìn)展過(guò)程中導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)分子釋放的幾種機(jī)制：

 

首先，腫瘤本身可以以自分泌方式作用于鄰近的腫瘤和非腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致免疫和非免疫細(xì)胞的激活；

 

其次，化療藥物可能會(huì)加劇惡性和非惡性細(xì)胞中通?；钴S的細(xì)胞衰老程序，從而導(dǎo)致大量促炎細(xì)胞因子（例如白細(xì)胞介素）分泌；

 

第三，遺傳不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞激活DNA損傷傳感器，產(chǎn)生1型干擾素或激活炎癥小體和 IL- 1β的產(chǎn)生，作用于基質(zhì)細(xì)胞和骨髓祖細(xì)胞；

 

第四，受患者飲食和環(huán)境影響的微生物元素可導(dǎo)致激活表達(dá)模式識(shí)別受體的細(xì)胞并釋放炎癥分子，例如 IL-6、IL-1β 和腫瘤壞死因子 (TNF)；

 

最后，遺傳不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞或周?chē)|(zhì)和免疫細(xì)胞產(chǎn)生的應(yīng)激誘導(dǎo)代謝物也可以主動(dòng)釋放到循環(huán)系統(tǒng)中。

 

圖5. 促腫瘤性骨髓失調(diào)的局部和全身驅(qū)動(dòng)因素

 

5.衰老和癌癥

 

大多數(shù)癌癥發(fā)生在60歲以上的人群中。癌癥與年齡相關(guān)的增加可歸因于多種因素，包括慢性遺傳損傷的積累、表觀(guān)遺傳漂變、組織微環(huán)境的改變（包括衰老細(xì)胞的增加）以及適應(yīng)性和先天免疫的變化。這些因素可以改變組織穩(wěn)態(tài)，從而改變適應(yīng)性，從而能夠選擇對(duì)這種改變的景觀(guān)做出反應(yīng)的突變細(xì)胞的增殖擴(kuò)張。衰老還會(huì)影響ECM，ECM是腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和其他非腫瘤細(xì)胞分泌的 TME的核心成分。ECM通過(guò)機(jī)械傳導(dǎo)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞行為。衰老的成纖維細(xì)胞釋放的分子可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生顯著變化，影響信號(hào)傳導(dǎo)途徑、活性氧 (ROS) 反應(yīng)和代謝，以及從增殖休眠中蘇醒。

 

衰老是一種應(yīng)激反應(yīng)，其特征是增殖穩(wěn)定停止，細(xì)胞形態(tài)、基因表達(dá)、染色質(zhì)狀態(tài)發(fā)生變化，以及細(xì)胞因子分泌增加。由于缺乏衰老狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)記，衰老細(xì)胞的明確識(shí)別變得復(fù)雜。此外，還有幾種密切相關(guān)的細(xì)胞狀態(tài)，例如靜止、休眠、滯育和耐藥持久（DTP）細(xì)胞，它們與衰老細(xì)胞具有共同的特征。此外，衰老領(lǐng)域的經(jīng)典觀(guān)念認(rèn)為衰老細(xì)胞的增殖停滯是不可逆的，但越來(lái)越多的證據(jù)表明衰老也是可逆的。

 

在癌細(xì)胞中，衰老可由基因毒性應(yīng)激（由化療或放療引起；稱(chēng)為“治療誘導(dǎo)的衰老”）、氧化應(yīng)激或過(guò)度激活的有絲分裂信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)。增殖抑制在短期內(nèi)被認(rèn)為對(duì)癌癥治療有益。然而，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，衰老癌細(xì)胞的持續(xù)存在可能是不利的，因?yàn)樗鼤?huì)產(chǎn)生發(fā)炎的微環(huán)境，從而充當(dāng)腫瘤促進(jìn)劑。有一種所謂的衰老療法，通過(guò)殺死衰老的癌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和附帶影響的正常細(xì)胞，從而避免癌癥中衰老的不良表型效應(yīng)。基于這些考慮，提出了一種“一拳兩拳”的癌癥治療方法，包括先進(jìn)行衰老誘導(dǎo)療法，然后進(jìn)行衰老療法。這種療法需要了解哪些促衰老藥物與抗衰老藥物的組合最活躍，以及這些藥物對(duì)的背景依賴(lài)性。

 

6.新陳代謝、飲食和癌癥

 

癌癥中代謝和細(xì)胞能量學(xué)的廣泛失調(diào)表明，代謝改變不僅僅是腫瘤發(fā)生的附帶結(jié)果，而且是腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的選擇性要求。在癌變?cè)缙?，癌?xì)胞被選擇進(jìn)行代謝重編程，最大限度地提高微環(huán)境中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生產(chǎn)和供應(yīng)，以滿(mǎn)足異常生長(zhǎng)所需的代謝需求。然而，腫瘤代謝與全身代謝之間的相互關(guān)系在很大程度上仍未被探索。

 

在TME中，癌細(xì)胞利用非癌細(xì)胞以提供代謝支持并補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)貧乏的腫瘤環(huán)境，而在宏觀(guān)環(huán)境中，腫瘤通過(guò)分泌特定的信號(hào)分子或改變營(yíng)養(yǎng)的可用性直接改變宿主的全身代謝，或通過(guò)免疫系統(tǒng)對(duì)遠(yuǎn)處器官代謝重編程間接改變?nèi)泶x，促進(jìn)癌癥相關(guān)的全身表現(xiàn)，包括轉(zhuǎn)移、抗癌抵抗治療、癌癥相關(guān)惡病質(zhì)和死亡。由于全身代謝的這些改變很早就開(kāi)始，了解它們可以指導(dǎo)并能夠設(shè)計(jì)旨在保護(hù)宿主代謝和限制晚期癌癥的全身表現(xiàn)的策略。

 

此外，代謝紊亂以及受運(yùn)動(dòng)等因素影響的健康生理狀態(tài)的變化可能會(huì)影響癌癥的發(fā)生和進(jìn)展，并且可能涉及宿主基因組、飲食、身體狀態(tài)、生理狀態(tài)和微生物組之間的相互作用。大約4%–8%的癌癥直接歸因于肥胖，但隨著肥胖率的增長(zhǎng)，這一統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)將迅速增加，特別是在低收入和中等收入國(guó)家國(guó)家。盡管減少肥胖和增加定期身體活動(dòng)的策略是明顯的干預(yù)措施，具有預(yù)防或治療癌癥的潛力，但肥胖與癌癥之間的機(jī)制聯(lián)系仍不清楚。 

 

圖6. 癌癥作為一種全身性疾病

 

7.晝夜節(jié)律和癌癥

 

腫瘤-宿主動(dòng)力學(xué)的一個(gè)鮮為人知的方面涉及對(duì)癌細(xì)胞行為和治療反應(yīng)的潛在時(shí)間影響。晝夜節(jié)律描述的是光、溫度和地球環(huán)境其他方面的24小時(shí)振蕩，以及由幾乎所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在的基因編碼分子振蕩器（“生物鐘”）驅(qū)動(dòng)的基因表達(dá)和生理學(xué)的每日波動(dòng)。

 

哺乳動(dòng)物生物鐘基于轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)，其中最關(guān)鍵的是轉(zhuǎn)錄因子CLOCK和BMAL1形成的異二聚體驅(qū)動(dòng)PERIOD (PER1–3) 和 CRYPTOCHROME (CRY1 和2) 的表達(dá)。PER2和CRY2 均已被證明可以影響腫瘤抑制因子P53，CRY2 還會(huì)刺激癌蛋白c-MYC的周轉(zhuǎn)，這些可能解釋與晝夜節(jié)律異常相關(guān)的癌癥發(fā)病率增加。另外也有研究表明，免疫反應(yīng)受損可能會(huì)導(dǎo)致晝夜節(jié)律破壞時(shí)腫瘤生長(zhǎng)增加。

 

8.神經(jīng)系統(tǒng)與癌癥

 

近年來(lái)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)已成為腫瘤與宿主相互作用的關(guān)鍵組成部分。神經(jīng)系統(tǒng)控制著生理傷口愈合、組織發(fā)育和器官發(fā)生，以及整個(gè)生命過(guò)程中的體內(nèi)平衡和可塑性，但神經(jīng)系統(tǒng)似乎在癌癥的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著重要作用。具體來(lái)說(shuō)，突觸和旁分泌神經(jīng)元活動(dòng)以及癌癥固有的神經(jīng)特征可以控制癌癥的發(fā)生、生長(zhǎng)、擴(kuò)散和治療抵抗；相反，腫瘤會(huì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響，甚至對(duì)其進(jìn)行重新編程，導(dǎo)致有害的反饋循環(huán)。此外，神經(jīng)系統(tǒng)通過(guò)免疫系統(tǒng)失調(diào)、血管生成改變和更廣泛的全身效應(yīng)影響癌癥生物學(xué)和癌癥治療反應(yīng)。

 

轉(zhuǎn)化癌癥-神經(jīng)科學(xué)的未來(lái)研究將需要解決三個(gè)要點(diǎn)：

 

（1）繪制神經(jīng)癌癥相互作用的圖譜（例如突觸、旁分泌和全身），包括神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白、神經(jīng)肽和激素的類(lèi)別與不同的腫瘤實(shí)體和疾病階段相關(guān)，這需要結(jié)合分子成像、循環(huán)生物標(biāo)志物以及新鮮切除的腫瘤組織的形態(tài)學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)和分子分析；

 

（2）開(kāi)發(fā)信息豐富的生物標(biāo)志物來(lái)監(jiān)測(cè)特定患者的神經(jīng)癌相互作用；

 

（3）建立最佳的聯(lián)合治療伙伴，例如免疫療法。由于神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)和內(nèi)科領(lǐng)域有超過(guò)100種針對(duì)神經(jīng)信號(hào)通路的藥物獲得批準(zhǔn)，因此藥物的再利用可能是有效的，例如抗癲癇藥物吡侖帕奈針對(duì)AMPA受體亞型的刺激性神經(jīng)元癌突觸的臨床試驗(yàn)就證明了這一點(diǎn)。

 

9.血栓炎癥與癌癥

 

血栓栓塞是由于血栓的病理形成而導(dǎo)致的血管阻塞。它是癌癥患者死亡的主要原因，并且與癌癥分期無(wú)法解釋的不良預(yù)后相關(guān)。癌癥患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的9倍，并且與癌癥相關(guān)的血栓栓塞的發(fā)病率正在上升。

 

血栓形成涉及凝血和炎癥介質(zhì)之間的相互作用。中性粒細(xì)胞是最豐富的骨髓白細(xì)胞，通過(guò)釋放中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NET）促進(jìn)血栓炎癥，NET是組蛋白、蛋白水解酶和 DNA 的帶負(fù)電荷組合，可激活血栓形成。許多類(lèi)型的癌癥都會(huì)引發(fā)中性粒細(xì)胞的強(qiáng)效免疫抑制和促血管生成功能，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和/或擴(kuò)散。此外，NET的釋放已被證明可以促進(jìn)血管內(nèi)腫瘤細(xì)胞截留，從而通過(guò)物理屏蔽腫瘤免受細(xì)胞毒性T細(xì)胞的作用，或通過(guò)重塑局部微環(huán)境來(lái)喚醒休眠的癌細(xì)胞，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移。不過(guò)，也有研究表明NET具有細(xì)胞毒性，并且已被證明可以通過(guò)相關(guān)蛋白水解酶和組蛋白的作用殺死腫瘤細(xì)胞。

 

許多因素可以改變癌癥患者治療期間的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，包括手術(shù)、化療、感染和靜脈注射治療藥物。因此，未來(lái)需要開(kāi)發(fā)在整個(gè)癌癥管理過(guò)程中監(jiān)測(cè)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的方法，以改進(jìn)預(yù)防和治療策略。

 

圖7. 血栓炎癥和癌癥

 

10.微生物組和癌癥

 

越來(lái)越多的證據(jù)表明，微生物組對(duì)人類(lèi)惡性腫瘤的疾病發(fā)病機(jī)制和治療結(jié)果有著不同程度的深刻影響，最近強(qiáng)調(diào)多態(tài)性微生物組是癌癥的標(biāo)志性表型特征。

 

腸道內(nèi)的微生物通過(guò)多種不同的機(jī)制對(duì)免疫和癌癥產(chǎn)生多種影響。例如，在結(jié)直腸癌中，它們可以直接調(diào)節(jié)促進(jìn)癌變的細(xì)胞成分，并影響全身免疫和抗腫瘤免疫。最近的研究還表明，飲食攝入會(huì)影響腸道微生物群和免疫治療反應(yīng)和毒性，從而提供了用于治療干預(yù)的潛在策略。

 

此外，核酸測(cè)序和成像分析揭示了各種人類(lèi)癌癥中存在腫瘤內(nèi)微生物。最初，腫瘤內(nèi)微生物組研究主要集中在胃腸道癌癥和微生物可到達(dá)的粘膜部位。然而，2020年，兩項(xiàng)具有里程碑意義的研究報(bào)道了許多實(shí)體癌類(lèi)型中的腫瘤類(lèi)型特異性細(xì)菌群落，表明癌癥患者血液中細(xì)菌核酸的診斷潛力。同樣，癌癥類(lèi)型特異性的腫瘤內(nèi)真菌群落也已被報(bào)道。然而，最近的數(shù)據(jù)重新分析引起了人們對(duì)腫瘤類(lèi)型特異性微生物群流行的重要擔(dān)憂(yōu)，特別是在癌細(xì)胞內(nèi)部，突出了數(shù)據(jù)集中的微生物污染、人類(lèi)DNA污染和機(jī)器學(xué)習(xí)問(wèn)題。因此，雖然有令人信服的證據(jù)表明特定癌癥類(lèi)型（例如結(jié)直腸癌）中存在腫瘤感染微生物，現(xiàn)在對(duì)于人類(lèi)癌癥類(lèi)型中真正的腫瘤類(lèi)型特異性微生物組的普遍性存在爭(zhēng)議。

 

11.未來(lái)策略旨在利用癌癥的復(fù)雜性

 

40年來(lái)，人類(lèi)癌癥的基因工程小鼠模型已經(jīng)闡明了多步腫瘤發(fā)生和惡性進(jìn)展的機(jī)制，并且越來(lái)越多地闡明了對(duì)治療的反應(yīng)和適應(yīng)性抵抗。然而，本綜述中討論的癌癥復(fù)雜性范圍無(wú)法在此類(lèi)模型中得到充分解決，包括評(píng)估基因的影響-環(huán)境（GxE）相互作用。因此，為了應(yīng)對(duì)癌癥復(fù)雜性的挑戰(zhàn)以及將其照明轉(zhuǎn)化為更好的人類(lèi)癌癥治療方法，進(jìn)一步完善和利用其他模型系統(tǒng)是極其重要的。

 

在一種模擬GxE 對(duì)癌癥影響的方法中，可以考慮小鼠遺傳多樣性。這種多樣性可以通過(guò)對(duì)遺傳參考群體(GRP) 的研究來(lái)實(shí)現(xiàn)。這種基因多樣化的小鼠不僅可用于研究保護(hù)性或誘發(fā)癌癥發(fā)展的遺傳擾動(dòng)，還可用于研究環(huán)境調(diào)節(jié)劑，包括飲食挑戰(zhàn)、壓力源，藥物干預(yù)。此外，人類(lèi)細(xì)胞和組織的離體系統(tǒng)也將日益完善并創(chuàng)造性地應(yīng)用于闡明癌癥復(fù)雜性的潛在機(jī)制。腫瘤源性外植體和器官芯片技術(shù)為這些挑戰(zhàn)提供了額外的解決方案，這可能通過(guò)允許具有代表性TME 的適當(dāng)且多樣化的人類(lèi)癌癥模型來(lái)增強(qiáng)癌癥藥物的發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)?；颊邅?lái)源的異種移植 (PDX)小鼠還有助于在免疫缺陷背景下的人類(lèi)腫瘤背景下進(jìn)行藥物體內(nèi)測(cè)試。

 

12.將發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化：下一代臨床試驗(yàn)

 

許多基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤發(fā)生的早期步驟，因此，開(kāi)發(fā)用于早期癌癥和預(yù)防的藥物臨床試驗(yàn)迫在眉睫。兩種不同類(lèi)型的術(shù)前試驗(yàn)，代表了最具吸引力的藥物開(kāi)發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化設(shè)計(jì)。首先，新輔助臨床試驗(yàn)評(píng)估手術(shù)前幾個(gè)月施用的藥物的療效。這些試驗(yàn)還可以研究耐藥機(jī)制。其次，機(jī)會(huì)之窗試驗(yàn)的目的不是評(píng)估藥物療效，而是特別適合探索新藥的作用機(jī)制和藥效學(xué)，開(kāi)始于治療前的短期（通常是幾天）。

 

此外，在預(yù)防環(huán)境中，研究可分為一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)：

 

一級(jí)：預(yù)防研究描述了在高危人群中使用藥物預(yù)防癌癥。為了開(kāi)展此類(lèi)研究，需要對(duì)高危患者群體的臨床、基因組、人口統(tǒng)計(jì)和環(huán)境因素進(jìn)行精確定義；

 

二級(jí)：預(yù)防研究描述了對(duì)已知患有癌前疾病的患者的干預(yù)措施。需要對(duì)臨床前中針對(duì)多種癌癥適應(yīng)癥的藥物進(jìn)行前瞻性隨機(jī)評(píng)估；

 

三級(jí)：預(yù)防研究涉及降低局部或其他器官部位癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的方法。在這一類(lèi)別中，循環(huán)腫瘤DNA作為一種無(wú)創(chuàng)檢測(cè)微小殘留的工具將發(fā)揮越來(lái)越大的作用，作為生物標(biāo)志物和治療效果的早期終點(diǎn)，因?yàn)樵摷夹g(shù)能夠檢測(cè)和確定治療效果，而臨床影像無(wú)法識(shí)別微轉(zhuǎn)移。

 

13.結(jié)語(yǔ)

 

改善癌癥患者的生命質(zhì)量仍然是癌癥研究的首要目標(biāo)。未來(lái)，提高生命質(zhì)量和延長(zhǎng)壽命（“無(wú)病癌癥”）、減輕癥狀負(fù)擔(dān)以及提高醫(yī)療保健的可持續(xù)性、可負(fù)擔(dān)性和可及性，將面臨巨大但最終可解決的挑戰(zhàn)，而這需要通過(guò)接受和更好地理解癌癥的復(fù)雜生物學(xué)來(lái)實(shí)現(xiàn)。

 

雖然人們一直致力于“治愈”這種癌癥，但由于基因組不穩(wěn)定性和突變進(jìn)化以及表觀(guān)遺傳可塑性，癌細(xì)胞的新達(dá)爾文適應(yīng)性現(xiàn)實(shí)表明，所有形式的癌癥可能永遠(yuǎn)無(wú)法完全治愈。不過(guò)，樂(lè)觀(guān)地說(shuō)，闡明并鎖定使癌細(xì)胞在腫瘤發(fā)生、惡性進(jìn)展和適應(yīng)性抗藥性過(guò)程中具有表型可塑性和靈活性的機(jī)制，可能會(huì)為將癌癥轉(zhuǎn)化為一種慢性、基本無(wú)癥狀的疾病提供機(jī)會(huì)，從而提高癌癥患者的生存率并改善其生活質(zhì)量。

 

總之，這篇文章強(qiáng)調(diào)了癌癥不僅僅是一種局部疾病，而是一種與身體的各種生理系統(tǒng)和外部環(huán)境相互作用的系統(tǒng)性疾病，主張采取全面的癌癥研究和治療方法，考慮癌癥與身體生理和外部環(huán)境交織在一起的眾多方式。

 

來(lái)源于【生信人】

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