癌癥代謝重編程與免疫逃逸之間的關(guān)系是癌癥進(jìn)展中的關(guān)鍵機(jī)制之一。腫瘤細(xì)胞通過(guò)代謝重編程獲得生存和增殖的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)影響腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫細(xì)胞功能，從而促進(jìn)免疫逃逸。越來(lái)越多的證據(jù)表明，惡性細(xì)胞的代謝重編程不僅為其提供了優(yōu)越的增殖能力和對(duì)不良微環(huán)境條件的適應(yīng)性，還幫助其逃避天然和治療誘導(dǎo)的抗癌免疫監(jiān)視。

2024年4月發(fā)表在《Nature Reviews Immunology》（IF:67.7）名為：“Cancer cell metabolism in tumor-targeting immunity”的研究文章，這項(xiàng)研究介紹了癌細(xì)胞代謝重編程如何支持腫瘤進(jìn)展，并影響天然和治療驅(qū)動(dòng)的抗癌免疫監(jiān)視。

圖 1：Glucose, lactate, and intermediate metabolism in anticancer immunity

該研究展示了癌細(xì)胞的生物能量代謝，特別是增加的葡萄糖攝取和大量乳酸分泌以及TCA循環(huán)的改變?nèi)绾螌?duì)免疫學(xué)腫瘤微環(huán)境（TME）產(chǎn)生重大影響。包括癌細(xì)胞通過(guò)NF-κB依賴性上調(diào)PD-L1、分泌招募MDSCs的細(xì)胞因子（如GM-CSF和M-CSF）以及減少CTLs招募和促炎趨化因子CXCL10的釋放。同時(shí)，微環(huán)境中的乳酸限制了CTLs和NK細(xì)胞的增殖和激活，同時(shí)促進(jìn)了TREGs和TAMs的招募和免疫抑制功能。

圖 2：Fatty acid and eicosanoid metabolism on anticancer immunity

該研究描述了癌細(xì)胞如何增加從腫瘤微環(huán)境中攝取脂肪酸和內(nèi)源性脂肪酸合成，這對(duì)CTLs和DCs產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。包括增加癌細(xì)胞表面的MHC Class I表達(dá)，提高CD47表達(dá)以限制巨噬細(xì)胞的吞噬攝取，以及抑制免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）以防止DCs的顯著激活。此外，高濃度的FAs在TME中對(duì)CTLs和DCs有直接的免疫抑制作用，并增加TREGs介導(dǎo)的免疫抑制。最后，癌細(xì)胞可以將儲(chǔ)存在脂滴中的FAs轉(zhuǎn)化為免疫抑制性的環(huán)氧合酶，如前列腺素E2（PGE2）。

圖 3：Nucleotide and amino acid metabolism in anticancer immunity

該研究展示了尿素循環(huán)的改變?nèi)绾未龠M(jìn)癌細(xì)胞免疫原性，通過(guò)促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的表達(dá)。在免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）的背景下釋放的ATP對(duì)髓樣細(xì)胞具有強(qiáng)大的趨化和免疫刺激效應(yīng)，但當(dāng)細(xì)胞外ATP被CD39和CD73轉(zhuǎn)化為免疫抑制性腺苷時(shí)，這種效應(yīng)被積極抵消。增加的谷氨酰胺代謝促進(jìn)了免疫抑制性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）和骨髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）的積累，通過(guò)促進(jìn)CD47和IDO1上調(diào)。癌細(xì)胞攝取蛋氨酸促進(jìn)CTLs的耗竭，通過(guò)5-甲基硫腺苷（MTA）和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）抑制cGAS的I型干擾素（IFN）分泌。IDO1介導(dǎo)的色氨酸降解導(dǎo)致免疫抑制性代謝產(chǎn)物的積累，包括犬尿氨酸。最后，賴氨酸通過(guò)組蛋白H4賴氨酸克羅?；种瓢┘?xì)胞產(chǎn)生I型IFN。

此外，該文章還針對(duì)以下幾點(diǎn)做了詳細(xì)論述：

①葡萄糖、乳酸和TCA循環(huán)：描述了癌細(xì)胞如何通過(guò)糖酵解和TCA循環(huán)的改變來(lái)滿足能量需求，并影響腫瘤靶向免疫。

②脂質(zhì)代謝：討論了癌細(xì)胞如何依賴增強(qiáng)的脂質(zhì)代謝來(lái)支持其增殖，并影響腫瘤靶向免疫反應(yīng)。

③其他代謝途徑：介紹了除了糖和脂質(zhì)代謝之外，其他代謝途徑（如核苷酸和氨基酸代謝）如何影響抗癌免疫監(jiān)視。

④靶向代謝癌癥脆弱性以恢復(fù)免疫監(jiān)視：討論了通過(guò)靶向癌細(xì)胞代謝來(lái)恢復(fù)癌癥免疫監(jiān)視的潛力，并列舉了一些正在臨床評(píng)估中的小分子和單克隆抗體。

總的來(lái)說(shuō)，癌癥細(xì)胞代謝是恢復(fù)免疫監(jiān)視并使免疫冷腫瘤轉(zhuǎn)化為對(duì)免疫療法有反應(yīng)的熱病變的有前途的靶點(diǎn)。盡管在臨床轉(zhuǎn)化過(guò)程中存在挑戰(zhàn)，但針對(duì)癌癥細(xì)胞代謝的療法可能為增強(qiáng)抗癌免疫提供新的機(jī)會(huì)。

來(lái)源于【生信人】

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